NL FR EN

Resultaten eerste interventiestudie bij verwanten

ďProof-of-principleĒ dat immuuninterventie met anti-T-cel medicatie (anti-CD3 antilichaam teplizumab) de klinische openbaring van type 1 diabetes kan uitstellen in hoog-risico verwanten (Herold K, et al. New England Journal of Medicine DOI:10.1056/NEJMoa1902226 (online 10 juni 2019)

Artikel NEJ (pdf) en bijlage (pdf)

Op 10 juni 2019 werden de resultaten gepubliceerd van de eerste interventiestudie met anti-CD3 antilichamen bij personen met zeer hoog risico om type 1 diabetes te ontwikkelen binnen de vijf jaar [1]. De studiegroep bestond uit symptoom-vrije familieleden (8-45 jaar oud) van type 1 patiŽnten, maar die op basis van bloedresultaten (minstens 2 types diabetes autoantilichamen en licht verhoogde bloedsuikerspiegels na een orale glucose belastingstest, OGTT) ongeveer 90% risico hadden op type 1 diabetes binnen 5 jaar.  Ze kregen gedurende 14 dagen een dagelijkse intraveneuze toediening van tepluzimab, een antilichaam dat gericht is tegen de CD3 molecule van T-lymfocyten. De studie onderzocht of deze behandeling de klinische diagnose kan voorkomen, of minstens uitstellen. Dit was een placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie: dit betekent dat noch de proefpersonen, noch het medisch personeel wisten of er actieve stof of een onwerkzaam product werd toegediend. De resultaten tonen dat deze korte kuur met tepluzimab in staat was om het ontwikkelen van de symptomatische ziektefase gemiddeld met 2 jaar uit te stellen in hoog-risico personen, maar met interindividuele verschillen.

Na eerdere mislukte preventiepogingen met insuline inspuitingen of orale toediening van nicotinamide bij verwanten, is dit de eerste klinische trial die aantoont dat het verloop van de asymptomatische fase van type 1 diabetes kan beÔnvloed worden. Dit is een belangrijk resultaat omdat het nu aangeeft dat het ziekteproces ook kan afgeremd worden voor het klinisch ontstaan van type 1 diabetes. Eerder was dit al aangetoond bij pas-gediagnosticeerde patiŽnten [2,3]. Verdere studies dienen nu te onderzoeken op welke manier het ziekteproces kan worden gestopt eerder dan tijdelijk afgeremd (zie verder hieronder en links naar artikel [1] en bijhorend editoriaal [4]).

Achtergrond

Type 1 diabetes is een tot op heden ongeneeslijke aandoening die wordt veroorzaakt door een aanval van het eigen immuun systeem op de insuline-producerende bŤtacellen in de pancreas. Men neemt aan dat diverse onvolledig gekende omgevingsfactoren het onderliggende ziekteproces in gang steken, bij voorkeur bij personen met een familiale of genetische voorbestemdheid. Na een maanden tot jaren durende asymptomatische ziektefase, gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke autoantilichamen, treden klinische tekens doorgaans vrij abrupt op nadat de meeste bŤtacellen vernietigd werden, en de overblijvende functionele bŤtacelmassa niet langer in staat is om de bloedsuikerspiegels binnen de normale nauwe grenzen te houden. Na klinische diagnose kunnen de dagelijkse insuline inspuitingen niet verhinderen dat de functionele bŤtacelmassa verder afneemt, noch voorkomen dat de ziekte geassocieerd blijft met een verminderde levenskwaliteit en Ėverwachting, vooral bij diagnose op jonge leeftijd. Definitieve geneeswijzen van de ziekte moeten dus het langdurig behoud van een voldoende grote functionele bŤtacelmassa nastreven.

In eerste instantie richtten innovatieve klinische studies zich op immunointerventies bij pas-ontdekte patŽnten. Diverse vorige studies Ė waaronder ťťn gecoŲrdineerd door het Belgisch Diabetes Register (Keymeulen B, et al. N Engl J Med 2005; 352:2598-2608) Ė hebben aangetoond dat een korte behandeling met anti-CD3 antilichamen (teplizumab of otelixizumab), gericht tegen een molecule van de T-lymfocyten, de verdere afbraak van bŤtacellen tijdelijk (tot 4 jaar na diagnose) kon uitstellen in sommige groepen patiŽnten. Samen met bevindingen bij proefdieren, suggereerden de eigenschappen van deze subgroepen dat anti-CD3 toediening tijdens een vroeger asymptomatisch ziektestadium de kans bood op preservatie van een grotere functionele bŤtacelmassa waardoor de ontwikkeling van klinisch tekens met hun bijhorende risicoís misschien vermeden zouden kunnen worden, of op zijn minst uitgesteld. Het is in die optiek dat het TrialNet consortium in de USA tussen 2011 en 2018 een studie ondernomen heeft om na te gaan of anti-CD3 therapie hiertoe in staat was.

Bespreking van de resultaten

De studie toont aan dat, binnen een groep verwanten met 90% 5-jaar risico op klinische diagnose, een ťťnmalige kuur met teplizumab (dagelijkse intraveneuze toediening in toenemende dosering gedurende 14 dagen bij ambulante proefpersonen) het optreden van ziektesymptomen uitstelt met gemiddeld 2 jaar, in vergelijking met proefpersonen behandeld met placebo. Het effect was het meest uitgesproken gedurende het eerste jaar na toediening van, weliswaar met verschillen tussen bepaalde groepen deelnemers. Over het algemeen ondersteunen de resultaten de gangbare stelling dat anti-CD3 behandeling het meeste effect uitoefent gedurende episodes van actieve autoimmune bŤtaceldestructie, zoals verwacht juist voor of juist na klinische diagnose.

Zoals bij elke nieuwe studie, zijn er een aantal beperkingen of aandachtspunten die verder dienen bekeken te worden. Relatief milde acute nevenwerkingen van teplizumab werden gerapporteerd, die naar analogie met studies bij patiŽnten, hoofdzakelijk bestonden uit een tijdelijke daling van het aantal lymfocyten in de bloedsomloop en huiduitslag. Langere opvolging zal moeten peilen naar eventuele chronische bijwerkingen. De studiegroep was relatief klein, waardoor de effectiviteit van teplizumab in een grotere populatie zal moeten bevestigd worden. Toekomstige studies zullen verder ook moeten uitmaken wie de meest geschikte kandidaten zijn voor dergelijke interventies, alsook welke de optimale dosering en eventuele herhalingsfrequentie van de anti-CD3 toediening zou zijn. In geval van bevestiging van de effectiviteit van anti-CD3, zal men ook moeten nagaan of hoog-risico personen zonder familielid met type 1 diabetes ook gebaat zijn bij dergelijke therapie. De meeste patiŽnten (ongeveer 90%) zijn immers sporadische gevallen zonder familiale geschiedenis van de ziekte. Daarnaast moet ook verder gezocht naar andere, eventueel mildere, immunointerventies tijdens de diverse asymptomatische stadia van type 1 diabetes.

Samengevat is deze nieuwe studie van K. Herold en TrialNet medewerkers een belangrijke mijlpaal in de zoektocht naar effectieve preventie van type 1 diabetes, maar zal er nog veel onderzoek nodig zijn vooraleer een langdurig uitstel van klinische openbaring en blijvende genezing van het ziekteproces op grote schaal mogelijk kan worden. Dit type studies vereist een breed samenwerkingsverband van een groot aantal medische centra, zoals gerealiseerd door het Belgisch Diabetes Register, teneinde het nodige aantal deelnemers met hoog risico op imminente klinische openbaring te identificeren. Zodra deelname aan dergelijke studies in BelgiŽ mogelijk wordt zal het register dit op deze site melden.

Referenties

  1. 1.  Herold K, et al. N Engl J Med 2019; DOI:10.1056/NEJMoa1902226
  2. 2.  Herold K, et al. N Engl J Med 2002; 346:1692-1698
  3. 3.  Keymeulen B, et al. N Engl J Med 2005; 352:2598-2608
  4. 4.  Rosen C, Ingelfinger J. N Engl J Med 2019; DOI:10.1056/NEJMe1907458